Механизм проникновения вируса вич

Механизм проникновения вируса вич


ВИЧ: проникновение в клетку

Жизненный цикл ВИЧ связан только с определенными клетками человека, в окружающей среде без человека вирус быстро погибает.

Общая схема поведения вируса в клетках изображена на рис. 8 . В целом эта схема сходна у всех ретровирусов, отличия только в деталях, но именно эти детали и делают ВИЧ смертельно опасным.

Все вирусы для того, чтобы поразить организм, прикрепляются к клеткам хозяина, связываясь со специфическими белками — рецепторами. Рецепторы для разных типов вирусов различны ( табл. 2 ). Этим предопределяется, какие клетки могут быть заражены (инфицированы) данным вирусом, а какие нет. Так, рецептор для вируса полиомиелита имеется только на нейронах; они инфицируются в первую очередь при попадании вируса в организм. Риновирус соединяется с белком ICAM-1 , который присутствует на мембранах многих типов клеток, в результате все они могут могут быть заражены этим вирусом. На сегодняшний день не для всех вирусов обнаружены рецепторы.

ВИЧ, попав на слизистую оболочку или в кровяное русло человека ищет то место, куда мог бы проникнуть и где мог бы существовать, чтобы в дальнейшем размножиться. ВИЧ способен проникать не во все виды клеток крови, а только в те, которые несут на своей поверхности специальный белок-рецептор — CD4 , к которому вирус легко присоединяется ( табл. 2 ). Белок вируса gp120 ( рис. 6 ), расположенный на его поверхности, находит белок-рецептор CD4 на поверхности клетки и плотно связывается с ним по принципу «ключ-замок». Этому взаимодействию способствуют дополнительные белки — корецепторы — CCR5 и CXCR4 . В клетках они служат рецепторами для специфических клеточных белков-регуляторов — хемокинов. А для взаимодействия клеток с ВИЧ они играют роль помощников для основного рецептора CD4. Без этих белков-корецепторов, также как без CD4- рецептора, вирус проникнуть в клетку не может.

Рецепторы и корецепторы для ВИЧ имеются на поверхности нескольких типов клеток иммунной системы. Наличие CD4-рецептора позволяет называть все эти клетки CD4-лимфоцитами. В частности, на мембране Т-лимфоцитов- T-хелперов имеется CD4-рецептор и CXCR4-корецептор. CD4-рецептор содержится также на поверхности макрофагов и дендритных клеток , которые одновременно несут и корецептор CCR5 ( рис. 9 ). На ранней стадии ВИЧ- инфекции вирусы обычно имеют большее сродство к макрофагам, поэтому их называют M-тропными . Белок оболочки этих вирусов gp120 способен связываться одновременно с CD4-рецептором и CCR5-корецептором. На более поздних стадиях ВИЧ приобретает сродство к T-лимфоцитам , поскольку белок gp120 видоизменяется и становится способным связываться с клетками, содержащими как CD4-рецептор, так и CXCR4-корецептор. По этой причине такие вирусы называют T-тропными .

CD4-белок-рецептор — важный клеточный белок, который обычно участвует на самых первых этапах сложного процесса передачи сигналов при активации Т-клеток. ВИЧ сумел подобрать «ключ» именно к этому «замку». В результате в организме человека атака вируса идет главным образом именно на CD4-содержащие клетки. Основным способом попадания ВИЧ внутрь таких клеток человека является его физическое связывание как с белком- рецептором, так и белком-корецептором, расположенными на клеточной оболочке ( рис. 9 ).

Происходящее за этим слияние внешней оболочки вируса с мембраной клетки-мишени обеспечивает легкое проникновение (перетекание) вируса внутрь клетки. При этом ВИЧ полностью освобождается от своей оболочки.

Механизм проникновения вич в клетку

Инфицирование человека ВИЧ происходит путем его попадания в кровь или на поврежденные слизистые оболочки. Возбудитель обладает уникальной способностью поражать разные типы дифференцированных клеток, в первую очередь Т4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги и большое количество других чувствительных к нему клеток органов и тканей: фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты головного мозга, альвеолярные макрофаги легких, эпителиальные клетки кишечника и шейки матки, клетки Лангерганса.

Проникновение вируса

внутрь клетки осуществляется связыванием его со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулярной СД4) путем эндоцитоза или прямым внедрением через плазматическую мембрану. Внутри клетки генетическая информация с вирусной РНК переходит на ДНК с помощью обратной транскриптазы. Однонитевая структура ДНК достраивается второй ее нитью, а промежуточная форма ДНК сливается с ядром клетки и интегрируется с ее ДНК, становясь ДНК-провирусом. С этого момента наступает стадия латентной инфекции, которая длительное время не проявляется никакими симптомами болезни, и человек находится в состоянии вирусоносительства.

Главным вопросом механизма патогенеза ВИЧ-инфекции является выяснение причин активации провируса. Допускают, что активация латентной инфекции может происходить под влиянием различных антигенов, цитокинов, собственных клеточных и гетерологичных транскрипционных факторов и других причин. Активация транскрипции и синтез белков-предшественников вируса принимает иногда взрывообразный характер, когда происходит завершающая сборка частиц вируса и выход его из клетки, следствием чего является ее прямая деструкция и цитолиз (цитонекроз), который дополняется образованием синцитиев с другими клетками, пораженными вирусом и не пораженными им, но имеющими на наружной мембране авидитентные молекулы СД4.

Это позволяет вирусу фиксироваться на клетках ЦНС, эпителиоцитах легких, кишечника и т. д. и вызывать развитие хронической (медленной) инфекции.

Уменьшение количества СД4-клеток в крови инфицированных ВИЧ может быть обусловлено действием цитокинов, секретируемых ВИЧ-макрофагами, таких, как фактор некроза опухолей и интерлейкины-1. Повышенная их секреция запускает запрограммированный механизм гибели клетки — апоптоз. СД8-лимфоциты, напротив, способны затормозить процесс гибели клетки с помощью секреции ими других цитокинов, благодаря чему сдерживается развитие инфекции на уровне бессимптомного течения. Прогрессирование ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов определяют темп развития патологического процесса.

Дисгармония

взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями Т-хелперов 2-го типа (интерлейкин-4 и интерлейкин-10) и уменьшение Т-хелперов 1-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон) лежат в основе прогрессирования инфекции ВИЧ.

По своей природе ВИЧ является иммунотропным, поэтому в дальнейшем развитии болезни все большую патогенетическую роль приобретает состояние иммунной системы организма. В основе иммунной супрессии лежит не только прямое цитопатическое действие на Т-хелперы — главную мишень ВИЧ, но и ряд опосредованных процессов. Уже в начале болезни идет выработка специфических противовирусных антител, но остановить развитие инфекционного процесса с их участием, как это наблюдается при многих других инфекционных болезнях, не удается. Вирус, первично поражая иммунную систему человека, упреждает ее защитную функцию.

Кроме того, поликлональная активация В-лимфоцитов ведет к общему нарастанию иммуноглобулинов и циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК). ЦИК, содержащие антигены и антитела к ним, циркулируя в крови, способствуют генерализации процесса, вовлекая новые клеточные образования, не пораженные ранее вирусом. Развиваются глубокие иммунопатологические процессы, которые преобладают над защитными иммунными реакциями организма. Вследствие иммунодефицита возникают вторичные патологические процессы. Активация собственной микрофлоры тела человека обусловливает развитие оппортунистических инфекций. Иммунодефицит влечет за собой более легкое присоединение экзогенных инфекций и возникновение опухолей. Патологический стресс, возникающий у человека при диагностике у него ВИЧ-инфекции, опосредовано дополнительно угнетает ослабленную иммунную систему организма.

Немалую отрицательную роль при этом играет и поражение самого головного мозга, с состоянием которого связывают общую реактивность организма. Таким образом, снижается участие механизмов естественной регуляции иммунитета и адаптации организма во время болезни. На этом фоне вирус ВИЧ прямо и с дополнительным участием иммунопатологических процессов поражает практически все органы и системы организма, обуславливая полиорганность в стадии развернутой клинической картины СПИДа.

Механизм проникновения вич в клетку

Хотя ВИЧ

способен инфицировать многие ткани, существует две главные мишени для ВИЧ-инфекции: иммунная система и ЦНС.

Отличительный признак СПИДа — тяжелый иммунодефицит, в первую очередь затрагивающий клеточный иммунитет. Это обусловлено главным образом инфицированием и потерей Т-клеток CD4+, а также нарушением функции выживших хелперных Т-клеток. Как будет указано далее, макрофаги и дендритные клетки тоже являются мишенями для ВИЧ-инфекции. ВИЧ проникает в организм через слизистые оболочки и кровь, инфицируя в первую очередь Т-клетки, дендритные клетки и макрофаги.

Инфекция локализуется в лимфоидной ткани, где вирус может оставаться в латентном состоянии длительный период. Активная репликация вируса ассоциирована с увеличением числа инфицированных клеток и прогрессированием болезни с переходом в СПИД. Далее будут описаны механизмы проникновения вируса в Т-клетки и макрофаги и цикл репликации вируса в клетках, а затем — дан более детальный обзор процессов взаимодействия ВИЧ с его клеточными мишенями.

Жизненный цикл ВИЧ. Жизненный цикл вируса складывается из процесса инфицирования клеток, интеграции провируса в геном клеток организма-хозяина, активации вирусной репликации и образования и высвобождения вируса. Молекулы и механизмы каждого из этих этапов достаточно хорошо изучены.

1) Инфицирование клеток. ВИЧ инфицирует клетки, используя молекулу CD4 в качестве рецептора, а рецепторы различных хемокинов — как корецепторы. Необходимость связывания с CD4 объясняет избирательный тропизм вируса к Т-клеткам CD4+ и другим клеткам CD4+, особенно моноцитам/ макрофагам и дендритным клеткам. Однако связывания с CD4 еще недостаточно для инфицирования.

Белок gp120 вируса должен связаться и с другими молекулами клеточной поверхности (корецепторами), чтобы вирус смог проникнуть в клетки. Для этой цели служат рецепторы хемокинов, особенно CCR5 и CXCR4. Изоляты ВИЧ можно различить по использованию ими тех или иных рецепторов: штаммы R5 используют CCR5, штаммы Х4 — CXCR4, а некоторые штаммы (R5X4) обладают двойным тропизмом.

В 90% случаев ВИЧ типа R5

(М-тропный) представляет собой доминантный вирус, обнаруживаемый в крови недавно инфицированных индивидов и на ранней стадии инфекции. В процессе прогрессирования инфекции постепенно накапливаются Т-тропные вирусы, которые особенно вирулентны, т.к. способны инфицировать многие Т-клетки и даже тимусные предшественники Т-клеток, поражая и истощая пул Т-клеток.

С помощью исследований были выявлены молекулярные детали смертельно опасного взаимодействия гликопротеинов ВИЧ и их клеточных рецепторов. Эти взаимодействия могут лечь в основу разработки методов анти-ВИЧ-терапии. Оболочка ВИЧ содержит два гликопротеина — поверхностный белок gp120 и нековалентно связанный с ним трансмембранный белок gp41. Инициальный этап инфекции заключается в связывании гликопротеина оболочки gp120 с молекулами CD4. Это связывание вызывает конформационное изменение, приводящее к образованию нового участка распознавания на gp120 для корецепторов CCR5 или CXCR4.

Связывание с корецепторами индуцирует конформационные изменения gp41, в результате на конце gp41 экспонируется гидрофобная область, называемая пептидом слияния. Этот пептид встраивается в клеточную мембрану клеток-мишеней (т.е. Т-клеток или макрофагов), приводя к слиянию вируса с клетками организма-хозяина. После этого сердцевина вируса, содержащая геном ВИЧ, проникает в цитоплазму клетки. Необходимость связывания ВИЧ с корецепторами может иметь важное значение в патогенезе СПИДа. Хемокины препятствуют инфицированию ВИЧ клеточной культуры, связываясь со своими рецепторами.

Таким образом уровень хемокинов в тканях может влиять на эффективность вирусной инфекции in vivo. Полиморфизм гена, кодирующего CCR5, также ассоциирован с различной восприимчивостью к ВИЧ-инфекции. Около 1% американцев европеоидной расы наследуют две дефектные копии гена CCR5 и резистентны к инфекции и развитию СПИДа, ассоциированным с изолятами ВИЧ типа R5. Приблизительно 20% индивидов являются гетерозиготами по этому протективному аллелю CCR5; эти лица не защищены полностью от СПИДа, однако начало манифестации заболевания после инфицирования немного замедлено. В популяциях Африки и Восточной Азии гомозиготы по этой мутации встречаются редко.

Жизненный цикл ВИЧ, охватывающий период от проникновения вируса в клетку до образования вирионов.
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; РНК — рибонуклеиновая кислота.

2) Репликация вируса. После интернализации геном вируса подвергается обратной транскрипции, приводя к синтезу двухцепочечной кДНК (провирусной ДНК). В покоящихся Т-клетках кДНК ВИЧ может оставаться в цитоплазме в линейной эписомной форме. В делящихся Т-клетках кДНК принимает кольцевидную форму, проникает в ядро и затем интегрируется в геном организма-хозяина.

После этой интеграции провирус может в течение нескольких месяцев или лет находиться в латентном состоянии. Возможна и другая ситуация, когда кДНК транскрибируется и образуются частицы полного вируса, отпочковывающиеся от клеточной мембраны. Такая продуктивная инфекция, ассоциированная с интенсивным почкованием вируса, приводит к смерти инфицированных клеток.

In vivo ВИЧ инфицирует Т-клетки памяти и активированные Т-клетки, однако не способен индуцировать продуктивное инфицирование наивных (неактивированных) Т-клеток. Наивные Т-клетки содержат активную форму фермента, вызывающего мутацию в геноме ВИЧ, — APOBEC3G. Это цитидиндезаминаза, индуцирующая мутации (цитозин => урацил) вирусной ДНК, образуемой в результате обратной транскрипции. Данные мутации ингибируют дальнейшую репликацию ДНК посредством еще не полностью понятных механизмов.

Активация Т-клеток превращает клеточный APOBEC3G в неактивный высокомолекулярный комплекс, что объясняет способность вируса к репликации в Т-клетках памяти (предварительно активированных) и Т-клеточных линиях. У ВИЧ выработался также механизм противодействия этому защитному клеточному механизму: вирусный белок Vif связывается с APOBEC3G и ускоряет его деградацию клеточными протеазами.

Завершение жизненного цикла вируса

в латентно инфицированных клетках происходит лишь после клеточной активации. Активация большого числа инфицированных Т-клеток CD4+ приводит к их лизису. Активация Т-клеток антигеном или цитокинами повышает экспрессию нескольких факторов транскрипции, включая NF-кВ, которые стимулируют транскрипцию генов, кодирующих цитокины, например IL-2 и его рецептор. В покоящихся Т-клетках NF-kB секвестрирован в цитоплазме в комплексе с белком ингибитором каппа В (1кВ). Клеточная активация антигеном или цитокинами индуцирует цитоплазматические киназы, фосфорилирующие 1кВ.

В результате комплекс становится мишенью для ферментативного расщепления, а NF-кВ высвобождается и перемещается в ядро. В ядре он связывается с последовательностями промоторной области различных генов, включая гены цитокинов, которые экспрессируются в активированных Т-клетках. Длинные концевые повторы последовательности, фланкирующие геном ВИЧ, содержат и NF-кВ-связывающие участки, которые могут быть активированы теми же факторами транскрипции.

Теперь представим себе латентно инфицированную клетку CD4+, на которую действует антиген окружающей среды. Индукция NF-кВ в такой клетке (физиологический ответ) активирует транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ (патологическое следствие) и в конечном итоге приводит к продукции вирионов и лизису клетки. Далее TNF и другие цитокины, образуемые активированными макрофагами, также стимулируют активность NF-кВ и тем самым приводят к продукции РНК ВИЧ.

Таким образом, оказывается, что ВИЧ-инфекция «цветет», когда Т-клетки и макрофаги организма-хозяина физиологически активированы. Такая активация in vivo может произойти в результате антигенной стимуляции самим ВИЧ или другими инфицирующими микроорганизмами. Инфицированные ВИЧ индивиды имеют повышенный риск развития других инфекций, приводящих к повышенной активации лимфоцитов и продукции провоспалительных цитокинов. В свою очередь, эти цитокины стимулируют дальнейшую продукцию ВИЧ, смерть образующихся Т-клеток CD4+ и усиление инфекции. Так у больных СПИДом возникает порочный круг и в итоге происходит неизбежное разрушение иммунной системы.

Механизм проникновения вич в клетку

ВИЧ может инфицировать многие клетки, не экспрессирующие CD4, в том числе фибробласты кожи человека, фибробласты пульпы зуба, линии фибробластоидных клеток мышцы и кости, трофобласты человека, фолликулярные дендритные клетки, глиальные клетки мозга, эндотелиальные клетки капилляров мозга, клетки кишечника, клетки шейки матки, фетальные клетки надпочечников и линии клеток карциномы печени человека.

Доказательства независимого от CD4-рецепторов проникновения вируса в эти клетки были получены в различных исследованиях, в том числе с использованием моноклональных антител к CD4, инкубации вируса CD4-зависимым процессом. Один из выводов может заключаться в том, что на CD4+-клетках прикрепление к CD4 приводит к усилению взаимодействия белков вирусной оболочки с корецептором клетки или с рецептором слияния.

В CD4-клетках используется тот же механизм проникновения (универсальный, через слияние), но его эффективность ниже. Подобным образом отсутствие корецептора или рецептора слияния на клетке может предотвращать инфицирование CD4+-клеток, как было показано на некоторых Т-клеточных линиях. Некоторые исследования, однако, указывают на то, что ВИЧ может проникать в некоторые CD4-эпителиальные клетки без участия белков вирусной оболочки.

Эти результаты свидетельствуют о том, что вирус может инфицировать определенные ткани даже в присутствии нейтрализующих антител.

Наконец, как обсуждали выше, возможно, третий этап попадания вируса в клетку, а именно проникновение нуклеокапсида, блокируется в CD4 -клетках из-за отсутствия необходимого клеточного фактора или неэффективного взаимодействия вирусного белка с нужным внутриклеточным фактором.

Галактозил-церамидный рецептор для ВИЧ

Рецептор для ВИЧ на CD4-негативных клетках мозгового происхождения был идентифицирован с использованием поликлональных кроличьих антител к гликолипидам мембран — галактозил-церамиду (GalC) и к содержащему серу производному галактозила.

Гликолипиды могут участвовать в ВИЧ-инфицировании некоторых CD4-негативных клеток в качестве возможного молекулярного партнера для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной, как это происходит в случае парамиксовирусов. Также было обнаружено влияние GalC-рецептора на инфицирование клеток кишечника, эпителиальных клеток влагалища и кератиноцитов ротовой полости.

Хемокиновый рецептор CXCR4 также, возможно, играет роль корецептора для проникновения ВИЧ-1 в CD4-Ga1С+-клетки эпителия кишечника. Взаимодействие ВИЧ со всеми этими клетками, по-видимому, происходит с участием определенных областей молекулы gp120, например V3-петли и доменов V4 и V5, отличных от участков взаимодействия с CD4 .

Идентификация GalC в качестве возможного рецептора для проникновения вируса в клетки мозга и кишечника может объяснять появление нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сопутствующей неврологической симптоматики при ВИЧ-инфекции. Сходные штаммы вируса могут использовать этот клеточный рецептор.

Неизвестно, насколько распространен механизм проникновения ВИЧ в CD4-клетки с помощью GalC, но не все клетки мозга экспрессируют этот гликолипид.

Проникновение ВИЧ в клетку.
Показаны три основных этапа инфицирования вирусом, выявленные на основании наблюдений в культуре клеток.

Механизм проникновения вич в клетку


Информация
Этиология и эпидемиология
Патогенез
Классификация и клиника
ВИЧ-инфекции
Особенности ВИЧ-инфекции
у детей
Диагностика ВИЧ-инфекции
Важнейшие суперинфекции
ВИЧ/СПИД
Лечение ВИЧ/СПИД
Литература

Главная страница

Информация для специалистов || Патогенез

В связи с тем, что вирусы являются патогенами внутриклеточными, каждый представитель мира вирусов имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке — мишени рецептора для данного вируса, а также возможность генома вируса встроиться в геном клетки. Рецепция в свою очередь определяет: а) конкретный вирус взаимодействует только с определенными рецепторами, б) на клетке могут быть рецепторы для различных типов вирусов и в) рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различных типов. Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиганды): белки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов. Эти лиганды локализованы на плазматической мембране выполняют важнейшие функции жизнеобеспечения клетки — проникновение в нее гормонов, питательных веществ, факторов роста и регуляции и т.п. Вирус использует эти рецепторы в своих целях.

Рецепторы, независимо от их биохимического строения, имеют общую структурную характеристику, а именно состоят из участка, расположенного вне клетки, участка, локализованного внутримембранно и участка, погруженного в цитоплазму.

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4 — (СD — аббревиатура от Сell Differention antigen), а также неспецифические, независящие от наличия CD4 компоненты. CD4 -гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp 120, что и определяет тропность ВИЧ. Расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток Т-хелперов и Т- индукторов, рецептор CD4 выполняет функцию распознавания (в комплексе с белками HLA II класса) антигенов. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp 105 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина (рис. 5) блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток — восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению функции, ими выполняемой — развитие иммунодефицита.

Рис. 5. Этапы взаимодействия ВИЧ с CD4-клеткой (Т-хелпером)

Связывание ВИЧ с рецептором CD4

РНК ВИЧ переписывается на ДНК с помощью обратной транскриптазы с превращением в ДНК-провирус

Интеграция провируса с помощью интегразы в ядро CD4-клетки, синтез геномной РНК для новых вирионов

Трансляция вирусных белков и расщепление протеазой вирусных полипептидов

Сборка новых вирионов

Выход новых вирионов из клетки-мишени

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и ряда других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (табл. 16) и наблюдается цитопатический эффект во многих из них в случае проникновения вируса.

Таблица 16. Клетки-мишени для ВИЧ

Цитопатический эффект вируса

CD4+ и CD8+ клеток

Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 – CD4 имеется еще ряд корецепторов, в частности, хемокиновые рецепторы, необходимые для проникновения ВИЧ в клетку.

Хемокины – полипептиды, вызывающие движение клеток в определенной направленности. У человека выделено около 40 отдельных подобных белков, их подразделили на альфа- и бета-хемокины. В лаборатории Галло в 1995 году был выделен хемокин из CD8-лимфоцитов и два белка из макрофагов. Эти три хемокина блокируют инфицирование CD+ мононуклеаров макрофаготропными, но не лимфотропными вариантами ВИЧ-1.

В 1996 году Бергер открыл корецептор для ВИЧ, сегодня получивший название СХСR4. Этот рецептор вместе с CD4 опосредует инфицирование СО-вариантами ВИЧ 1, адаптированных к росту в Т-хелперах, но не в макрофагах. В 1996 году открыт еще один корецептор для ВИЧ 1 – ССR5. На сегодня известен ряд хемокиновых рецепторов (табл. 17).

Таблица 17. Хемокиновые рецепторы человека

Нейтрофилы, моноциты, базофилы

ИЛ-8, белок, активирующий

Нормальные и активированные Т-

клетки, В-клетки, моноциты, макро- фаги, гранулоциты, дендритные клетки

Фактор-1 стромальных клеток

Моноциты, базофилы, активи рованные Т- клетки

Регулятор и активатор нормальных Т-клеток и др.

Моноциты, базофилы, активированные Т- клетки

Регулятор и активатор нормальных Т-клеток и др.

Белок, вызывающий хемотаксис моноцитов 1, 2, 3, 4

Белок, вызывающий хемотаксис эоинофилов, белок, вызывающий хемотаксис моноцитов-3,4, регу- лятор и активатор нормальных Т-клеток

Моноциты, активированные Т-клетки

Регулятор и активатор нормальных Т-клеток и др.

Активированные моноциты и Т-клетки, дендритные клетки

Таким образ ом, выделены белки — хемокины, блокирующие проникновение ВИЧ в макрофаги с антигеном CD4 и белки — корецепторы, способствующие инфицированию. При этом корецепторы – это рецепторы для хемокинов, но их использует ВИЧ в качестве рецептора, с помощью которого проникает внутрь клетки. Некоторые хемокиновые рецепторы необходимы для проникновения ВИЧ в клетку.

Было установлено, что длительно контактирующие с ВИЧ-инфицированными и при этом не заражающиеся имеют мутации в рецепторе CCR5, поэтому мононуклеары у них оказались высокорезистентными к ВИЧ.

Проникнув в СD4+ клетки ВИЧ сразу же начинает репликацию, при этом, чем активнее CD4+ клетки, тем выше процесс репродукции вируса. А отсюда вытекает, что все регуляторы, активирующие СD4+клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интерлейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся интерферон (ИФ), трансформирующий фактор роста. Так, установлено, что ФНО-a активирует

транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ 1 в хронически инфицированных Т-клетках и макрофагах. Моноциты продуцируют ФНО-a , они не только индуцируют экспрессию ВИЧ-инфицированными клетками, но они также стимулируют активацию латентного провируса ВИЧ. Синхронно с ФНО-a действуют ИЛ-6 и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов.

Морфо-функциональные изменения в моноцитах/макрофагах оказывают разнонаправленное действие не только на Т-лимфоциты, но и естественные киллеры — главные клетки противоопухолевой защиты. Активность последних по мере прогрессирования заболевания неуклонно снижается. Уже дефицит ИЛ-2 и гамма-интерферона даже при нормальном количестве NK-клеток ведет к снижению функциональной активности их у больных ВИЧ-инфекцией (Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н.,1991), тем более при дефиците. Хотя NK-клетки принимают участие в противоопухолевой защите, при ВИЧ-инфекции ведущим рассматривается иной механизм развития онкопатологии (рис. 6).

Рис. 6. Механизм индукции опухолевого роста при ВИЧ-инфекции

Выделено два типа CD4+клеток: Т-хелперы –1 и Т-хелперы-2. Т-хелперы – 1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Т-хелперы-2 – цитоктины, усиливающие антителогенез. Соотношение Т-хелперы-1 и Т-хелперы-2 взвешенно и конкурентно, суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Т-хелперов-1, чем обеспечивается и вирусная патология и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм носит последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени.

Сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору CD4 определяет высокую степень избирательного поражения клеточных структур. Поэтому в патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4 — рецепторы. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника, клетки Лангерганса. Причем последние инфицируются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.

Наличие CD4 рецептора на многих и не только иммунокомпетентных клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, определяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины. Степень поражения тех или иных, содержащих СD4 рецепторы клеток зависит от плотности этих рецепторов на мембране клеток. Наиболее высока плотность на Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что и определяет во многом патогенез болезни. Но степень поражения клеток-мишеней вирусом зависит также и от возможности репликации вируса в том или ином виде клеток. Очевидно, осуществляется репликация в основном в лимфоцитах с CD4+ фенотипом и моноцитах/макрофагах.

Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью, вирионы оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и по выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Тем не менее, моноциты/ макрофаги претерпевают значительные ультраструктурные изменения. Проведенное нами изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноцитов/ макрофагов, основных продуцентов фактора некроза опухолей и интерлейкина-1b (выполняющих роль передатчика Т-лимфоцитам антигенспецифических сигналов, необходимых для их активации в иммунном ответе). Увеличение продукции некоторых цитокинов способствует экспрессии вируса. Так, исследования Н.М. Калининой (1996) показали резкое увеличение провоспалительных цитокинов ФНО-a (до 428 при норме 38,9 пг/мл у взрослых и до 1363 у детей при норме 108,8 пг/мл в стадии IIIB) и ИЛ-1b . С гиперпродукцией ФНО-a , ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, патологических изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. ФНО-a при этом оказывает прямое цитопатическое действие на инфицированные ВИЧ Т-хелперы. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует продукцию ИЛ-2 и ИФ-g , синтезируемым Т-хелперами первого типа и не ингибирует функцию Т-хелперов второго типа. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Т-хелперов первого типа на Т-хелперы второго типа, стимулирует гуморальное звено иммунитета.

После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирусной оболочки с помощью белка gp41 с мембраной клетки. Помимо того вирусный белок gp41 обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки — синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными. Но синцитий в основном индуцируют вирусы, выделенные от больных с клиническими проявлениям ВИЧ-инфекции и не образуют выделенные от инфицированных, не имеющих клинических проявлений.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интегрированного в геном ДНК — провируса,. Раньше полагали, что в этот период нет процессов транскрипции и трансляции с вирусных генов, а поэтому и экспрессии вирусных белков, нет иммунного ответа на вирус как в виде специфических иммуноглобулинов, так и сенсибилизированных лимфоцитов. Но последние исследования показали, что сразу после проникновения вируса в клетку начинается и трансляция и транскрипция.

В этот период инфекционного процесса, когда возбудитель находится в геноме клетки в виде ДНК-провируса, его можно обнаружить лишь такими методами, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), гибридизация нуклеиновых кислот со специфическими зондами. ПЦР позволяет обнаружить вирус при наличии одной инфицированной из 5 тыс. клеток.

Сохранение инфекционного процесса в латентной форме обеспечивается посредством элемента негативной регуляции (NRE), идентифицированного в участке длинного концевого повтора ВИЧ. Делеция NRE приводит к усилению экспрессии вирусного генома. К NRE имеет сродство вирусный белок nef. Тем не менее, один из штаммов ВИЧ-1, несмотря на присутствие nef является высоковирулентным, что объясняется наличием двух мутантов nef .

Состояние латентной инфекции без клинических признаков болезни может длиться от 2 до 11 лет. Активация длинных концевых повторов и экспрессия генов ВИЧ, кодирующих белки вируса, знаменует собой манифестацию болезни.

В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирования ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ (табл. 18). К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (например, монофосфат липида из сальмонелл). К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, в частности дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс беременность, более прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции имеют психически неуравновешенные лица, дезадаптированные по сравнению с людьми, имеющими уравновешенную психику.

Еще по теме:

  • Эффективные средства от трихомониаза Схема лечения трихомониаза. Препараты при трихомониазе Рекомендуемые схемы лечения трихомониаза Основными препаратами для лечения трихомониаза являются: Метронидазол (трихопол, флагил, клион). Обладает выраженным действием в […]
  • История болезни ребенок пневмония Очаговая пневмония нижней доли правого легкого, внебольничная, неосложнённая, острое течение – история болезни Алтайский государственный медицинский университет Кафедра педиатрии № 2 Заведующий кафедрой: д.м.н. проф. Клименов […]
  • Анализ крови опоясывающий лишай Вирус Varicella Zoster (3 тип герпеса, VZV), антитела IgM Герпетическая инфекция вызывается ДНК-содержащими внутриклеточными вирусами, объединенными в семейство герпесвирусов (Herpesviridae). Различают 8 типов вируса герпеса […]
  • Ангина антибиотики на 4 день ангина не лечится! помогите( (1386 просмотров) Доброй ночи! не знаю, что делать с дочкой, ей 3,5 года.заразилась от брата вирусом, кот. вызывает ангину. На второй день температуры миндалины покрылись белым налетом, прописали […]
  • Чертановский осп уфссп россии Чертановский осп 115230 г москва электролитный проезд д 5б с 8 Related Articles Срок перечисления командировочных расходов Куда написать жалобу на рпботу мфц тзр гор волгоград Как узнать что пфр перечислил деньги в банк Варшавское […]
  • Что делать чтобы ребенок не заболел гриппом Что делать чтобы ребенок не заболел гриппом Сообщение hackee » Вс май 31, 2009 19:45 Девочки, мы приплыли В пятницу пришлось сходить в магазин, где я постоянно подхватываю вирусы, и вот. В ночь с пятницы на субботу у меня запершило […]



Source: mbyz3.ru


Мы в соц.сетях:


Читайте также

Добавить комментарий